王伟

再生能力一直是科学家想要攻克的波折。壁虎断尾腾达、蝾螈肢体自愈，这些低等脊椎动物领有的“技艺”，却是东说念主类、小鼠这类哺乳动物求而不得的“超能力”。近日，北京生命科学磋议所、清华大学生物医学交叉磋议院磋议员王伟施行室与北京华大生命科学磋议院磋议员邓子卿、西北农林科技大学教练罗军等团队衔尾，在海外顶级期刊《科学》发表磋议论文，揭示了视黄酸信号通路的活性强弱是决定哺乳动物耳廓再生与否的“分子开关”。

那么，哺乳动物为什么在进化中丢失了再生能力？中国科学家从耳廓中发现的“分子开关”有何神奇？这一冲突将给器官再生磋议范畴带来哪些启示和孝敬？今天咱们来聊聊这个话题。

物种越高级再生能力越弱

器官再生是指个体因疾病或受伤后迷漫自觉设立受损的组织结构，并规复其原有功能的经由。群众较为熟知的例子是壁虎，它在感知到外界危机信号后会断尾求生，经过一段时候后，尾巴的伤口处会重新长出与原先肖似的新尾巴。

其实在当然界中，领有器官再生能力的动物散播相配通俗，在不同的动物门（指具有相似基本躯壳结构和发育特征的动物群体）中都能找到再生能力极强的动物。阐扬最为凸起的是水螅和涡虫，它们险些具有无尽的再生能力，从躯壳上切下一个小组织都能迷漫再生成一个完系数体。这种强劲的再生能力（全身性再生）使得其寿命很长，接近长生。然则，另一部分动物的器官在毁伤后无法再生，仅能通过伤口愈合进行组织设立，如东说念主类的核心神经系统、腹黑、肾脏等是无法通过再生进行功能规复的。

合座来看，低等动物阐扬出较强的再生能力，相对复杂的高级动物再生能力反而较弱。在包括东说念主类在内的后口动物门（指动物界中的一个热切类群，其核心特征为胚胎发育经由华夏口形成肛门，而口则在另一端新生）中，处在进化分支中早期的无脊椎动物，如棘皮动物时时不错进行全身性再生。以海星为例，剪去海星的一个触手（共5个），原有个体会再生出丢失的触手，而剪掉的单独触手也会再生出剩下的4个触手，最终形成两个海星个体。

脊椎动物产生后，全身性再生的能力绝抵隐藏了，致使头部的再生能力也迷漫隐藏，只可进行器官及外皮结构的再生。鱼类及蝾螈等于典型代表，它们不错进行大脑、脊髓、腹黑、肾脏、肢体等器官的再生。但鸟类和哺乳动物的再生能力大大削弱，惟有小数部分的器官或组织，如肝脏具有再生能力。

由此可知，跟着物种从低比及高级不休演化，再生能力呈现出一种幽静幽静的趋势。对于导致这一表象的根蒂原因，科学界有多种假说，尚无归拢委果的定论。有不雅点合计，复杂结构或器官的再生是一个耗能耗时的经由，在面对有限的食品、强烈的竞争、复杂的环境条目时，继承更为快速且拙劣耗的伤口愈合而非器官再生可能更成心于生计。另外一种不雅点指出，动物为了更好地稳妥特定环境需要进化相宜这种环境的新性状或者特征，而这一性状的产生可能与再生的完了不行兼容。值得一提的是，动物在少小期比成年后时时具有更强的再生能力，如刚降生的小鼠具有旋即的腹黑设立能力，但跟着个体发育，这种再生能力会丧失。无特有偶，蝌蚪具有较强的肢体再生能力，青蛙却莫得，这一表象也标明，特定的发育经由会影响成体的再生能力。

刻下，海外上的再生磋议主要计划于几种热切模式动物，如水螅、涡虫、斑马鱼、蝾螈、小鼠等。自上世纪50年代分子生物学诞生以来，东说念主类已经聚集了大量对于器官再生的发生逻辑。比如，不同器官再生的要津细胞起原、组织极性的决定（长头或长尾，长近端如故远端结构等）、细胞的记念、参与器官再生必需的热切基因或者信号通路等。然则，到当今为止，离完了东说念主类要津器官的迷漫再生仍然有很长的路要走，有大量的波折莫得得到措置。

▲抒发Aldh1a2基因，不错让小鼠重新赢得耳孔再生能力。 作家供图

耳廓成为再生磋议的冲突口

器官再生是一个相配复杂的生物学经由。不同的磋议团队把柄本身趣味趣味、具体科知识题来继承特定的磋议标的。举例，常用的模式生物体系中，硬骨鱼类（如斑马鱼）的再生磋议侧重于尾鳍（非常于肢体结构）、腹黑、核心神经系统；两栖类（如蝾螈）的再生磋议则因肢体再生这仍是典模子备受扫视。而在哺乳动物层面，因为多数器官都莫得再生能力，肝脏、皮肤及细胞水平的再生成为主要的磋议要点。此外，基于干细胞的再生和类器官磋议亦然器官再生范畴的热切标的。

恒久以来，为了重新激活不可再生器官的再生能力，科学界已尝试多种不同计谋，包括干细胞疗法、组织工程时刻、强制抒发促再生基因、电刺激以及神经组织移植等。这些磋议标明，在再生能力有限的哺乳动物中重新激活再生机制具有可能性。然则，由于哺乳动物器官结构的复杂性、基因异位抒发或阻碍带来的反作用，以及枯竭对再生失败与基因组遗传变化之间相干的通晓，刻下尚未完了不可再生器官的迷漫再生。如果能长远长入脊椎动物演化经由中再生能力丧失或赢得的要津分子机制，将为再生医学提供新的靶点。

2020年，咱们通过比较早夭非洲鳉鱼和斑马鱼的早期再生反映经由，在范畴内最初提议基于再生反映增强子（基因组中具有基因调控功能的非编码DNA）的脊椎动物再生能力演化假说。增强子这类DNA不编码基因，但具有很热切的基因调控功能，主如若激活基因转录。再生反映增强子等于能反映毁伤或者惟有毁伤后才会被激活的增强子。因此，这一假说的核心本色是：物种不行再生，主如若因为再生反映增强子发生了变化，从而不行激活再生必需的基因。

然则，由于再生能力强的物种（主如若低等脊椎动物）与哺乳动物之间存在高大的系统发育距离，使得阐明这一假说并分解哺乳动物特定器官再生失败的因果遗传变化具有极大的挑战性。

因此，找到一个具有渊博性、易于获取且再生能力各种的哺乳动物器官，将成心于探索再生能力调控的基快乐趣。耳廓（外耳）恰是相宜这个要求的一种哺乳动物特有器官。

耳廓约在1.6亿年前进化形成，由皮肤、软骨、肌肉、外周神经和血管等复杂组织组成。它的产生，极地面普及了哺乳动物汇集周围环境声息的遵循及标的判断的准确性，对于高效规避捕食者具有热切风趣。在现有哺乳动物中，包括鸭嘴兽在内的单孔目动物枯竭耳廓，而有袋类动物则无法再生毁伤的耳廓。胎盘类动物涵盖了绝大多数哺乳动物物种，其中既有可再生物种，也有不可再生物种。兔子、非洲刺毛鼠和刷尾鼠是不错进行耳廓再生的代表性动物，比较之下，小鼠、大鼠、沙鼠等动物无法再生已毁伤的耳廓。

可见，耳廓在不同哺乳动物中阐扬出显赫的再生能力各异，而通过磋议这种各异，能够能够发现重启再生能力的玄妙。

▲磋议东说念主员正在进行小鼠及兔子耳孔样品的冰冻切片及样品性量纪录。 作家供图

在海外上最初锁定器官再生要津基因

咱们把柄范畴内已有的教悔制作了耳廓毁伤模子。即用敏感的打孔器在小鼠、兔子的耳廓上分辨打一个邻接的圆孔，对耳廓变成毁伤，并不雅察丢失的孔洞组织是否能再生。

这一模子既通俗又复杂。通俗之处在于操作通俗且易于不雅察。因为与耳廓毁伤比较，好多器官（如腹黑、脊髓等）的毁伤建模更复杂，需要对小鼠进行深度麻醉和精密的毁伤手术，而多数内脏器官是无法通过肉眼径直不雅察再生或设立情况的，需要辅以复杂的施行。复杂之处在于耳廓的里面结构并不通俗，除了最外层的表皮、真皮以外，里面还有软骨、肌肉和外周神经等。

这次磋议聚焦于小鼠和兔子在耳廓毁伤后的反映技艺。兔子耳廓打孔产生的孔洞一个月后被再生的组织填满，并进一步再生出里面的软骨等结构。小鼠则迷漫相悖，耳廓打孔产生的孔洞一直存在，作陪其走到生命至极。咱们垄断了多种前沿时刻仔细比较了二者在毁伤反映经由中的异同，令东说念主诧异的是，小鼠耳廓毁伤后其实不错正常产生和兔子肖似的芽基组织。芽基组织是好多可再生器官于再生早期产生的一群高度异质性的细胞，这类细胞为改日组织再生提供细胞起原。一般合计，芽基组织的出现是器官再生早期阶段的一个符号，亦然多种器官再生的必要条目。但是，耳廓毁伤后产生的芽基组织（主要由毁伤特异性成纤维细胞组成）在小鼠和兔子中阐扬出显赫各异，也等于说，这群细胞的基因抒发谱和细胞分化进度在可再生和不可再生的物种中大为不同。

基于这一发现，咱们率性出9个潜在的要津性各异基因，并通过在小鼠中过抒发这些基因的方式，发现激活其中两个基因便可促进再生，但惟有视黄酸的限速合成酶Aldh1a2能使小鼠耳廓打孔产生的孔洞像兔子相通迷漫再生，逆转了小鼠耳廓不行再生的表型。此外，外源径直补充视黄酸也能赢得相似效果。值得一提的是，小鼠耳廓里面丢失的组织结构，如软骨、外周神经等也能在外源补充的视黄酸换取下再生。

视黄酸是一种维生素A的活性代谢物，是维生素A在体内阐述要津生物活性的热切形状之一。它参与了多种热切生物学经由，如胚胎发育、器官再生、免疫转机等。于是，咱们在海外上最初报说念了视黄酸信号通路的要津合成酶Aldh1a2的抒发强弱，是决定哺乳动物耳廓再生能力的要津，这亦然刻下器官再生范畴中发现的首个演化经由中决定再生能力的要津“分子开关”。

这一截止示意着在其他器官中很有可能也存在肖似的“分子开关”，为东说念主体热切器官毁伤后的自我设立磋议提供了一个全新的想路。

为完了器官设立再生提供全新想路

在发现视黄酸信号通路活性是哺乳动物耳廓再生能力“分子开关”的基础上，还要分解这一“开关”在演化经由中是怎么被关闭的。

兔子和鼠的遗传调控元件——增强子存在显着各异。顾名想义，增强子通俗散播于基因组上，共同起到增强基因功能抒发的作用。兔子的Aldh1a2基因周围存在多个反映毁伤的增强子，而小鼠和大鼠迷漫相悖，绝大部分的增强子都已失活（在毁伤后不再反映）。这么显赫的各异导致小鼠和大鼠碰到毁伤后的Aldh1a2抒发量低，进一步导致视黄酸的合成不及，最终使得耳廓无法再生。

磋议进展到此，再次印证了咱们在2020年提议的假说：动物再生能力的丢失很可能是再生反映增强子的变化导致的。而在小鼠和大鼠基因组中的增强子到底是怎么丢失的，是改日需要进一步探索的课题。

咱们的磋议后果阐明了激活哺乳动物再生能力的“分子开关”是委果存在的，致使不错东说念主为专揽“开关”重启哺乳动物的再生能力。与此同期，这也给再生医学提供了新的磋议范式：比较再生能力存在显赫各异的物种，并从中找到开动再生的要津物资。这种范式为改日分解其他热切器官再生功能丢失的机制，提供了全新的想路与认识。

时常一个器官的结构越复杂、越热切，想要重新开动再生能力的难度就越大。原因有二：一是盼愿的毁伤模子很难构建，需要保证施动作物在毁伤后仍能生计，而热切器官的毁伤时时伴跟着致命的后果，这个毁伤程度的分寸很难把控；二是结构越复杂、精密的器官，其毁伤设立越复杂，参与设立经由的细胞类型也越多，可能需要多个“分子开关”的共同作用，才能开动再生。以上千般，齐是器官再生范畴靠近的波折。

不外开云kaiyun，跟着越来越多热切“分子开关”被发现，咱们确信离完了“一切毁伤齐可自愈”的办法已不远了。